Het microbioom is een belangrijke sleutel in kankerbehandeling

Op 8 februari 2024 promoveerde Janine Ziemons aan Maastricht University op het proefschrift The role of the gut microbiota in human cancer, the power of an equilibrium. Dit proefschrift is het resultaat van Ziemons’ onderzoek naar de rol van het microbioom in kanker - dikkedarmkanker maar ook borstkanker. Specifieker gezegd heeft Ziemons gekeken naar het effect van chemotherapie op bepaalde bacteriën in de darm. Ze wil bereiken dat het microbioom meer aandacht krijgt in de kankerbehandeling. Daarmee hoopt ze op een betere behandeling van kankerpatiënten die bijdraagt aan een betere kwaliteit van leven. Ziemons: “Als het ons lukt om tijdens de behandeling met chemotherapie de verstoring van het microbioom te voorkomen, zullen mensen beter reageren op de therapie en er bovendien minder bijwerkingen bij hebben. Zover zijn we nog niet, maar op dat punt komen is echt mijn drive.”

Maar eerst even: wat is het microbioom? 

Ziemons: “Het microbioom is het geheel van micro-organismen als bacteriën, virussen, schimmels en eencelligen dat ieder mens bij zich draagt. Bij elkaar een ongelooflijk grote verzameling die al gauw ongeveer een halve kilo lichaamsgewicht bepaalt. Behalve in de darmen – waar mijn onderzoek over gaat – komt het ook voor op de huid en in de mond en vagina. Ieder persoon heeft zijn eigen samenstelling. Deze wordt onder meer gevormd door wat je eet, of je veel buiten komt en of je huisdieren hebt. Het microbioom speelt een cruciale rol bij lichaamsfuncties als spijsvertering, het immuunsysteem, de productie van energie en de aanmaak van vitamines. Een microbioom dat in balans is, kan je gezondheid bevorderen.” 

De samenstelling is bij ieder mens anders. Wanneer kun je van balans spreken? 

Ziemons: “Dat kunnen we zo in het algemeen niet zeggen. Er is niet één gezond microbioom. We weten wel dat we van bepaalde micro-organismen liever iets meer of juist iets minder willen hebben. In een gezond microbioom is er balans tussen de favoriete en minder favoriete bacteriën én tussen bacteriën met verschillende functies. Voor een gezond microbioom is namelijk ook variatie aan bacteriën belangrijk. Zelfs bacteriën die ons mogelijk ziek kunnen maken, zijn nodig. Wat telt is de balans. Die raakt verstoord als bacteriën met goede eigenschappen verdwijnen en daarmee ziekmakende bacteriën de ruimte geven om te groeien. Daar hebben we dan ineens veel te veel van en dat levert een verstoord microbioom op. Naast de aanwezigheid van bepaalde bacteriën telt ook mee hoe actief ze zijn en of ze wel ‘de goede dingen’ doen. Het microbioom is een complex iets. Er is nog veel onbekend. Als onderzoekers kennen we ook nog maar een klein deel ervan. Juist dat maakt het voor mij zo fascinerend. Er is nog heel veel te ontdekken!”

Hoe ben je op het pad van microbioomonderzoek gekomen?

Ziemons: “Het microbioom beïnvloedt veel processen in het lichaam en heeft interacties met het immuunsysteem. Er is een directe link tussen microbioom en ontstekingen. Ontstekingen spelen bij veel ziektes een rol. Tijdens de behandeling van kanker vormen ontstekingen vaak een probleem. Toen ik nadacht over chemotherapie - wat een systemische therapie is die het hele lichaam beïnvloedt – dacht ik: ‘dit moet een effect op het microbioom hebben.’ En als dat zo is, dan beïnvloedt het vervolgens ook veel andere processen. Ik was er meteen van overtuigd dat het microbioom een belangrijke sleutel moet zijn in de kankerbehandeling en dat dit onderwerp dus meer aandacht moet krijgen. Als we de verstoring van het microbioom kunnen voorkomen, kunnen we optimaliseren hoe patiënten op de chemotherapie reageren en daarmee de bijwerkingen ervan minimaliseren. Ik hoop echt dat ik mijn onderzoek op termijn kan vertalen naar de kliniek om dit te bereiken voor patiënten.”

Wat heb je precies onderzocht?

Ziemons: “In mijn promotieonderzoek kijk ik onder andere naar het effect van chemotherapie op bepaalde bacteriën in de darm bij kankerpatiënten tijdens de therapie. We willen weten wat de interactie is tussen chemotherapie en die bacteriën. Het is de bedoeling van chemotherapie dat het snel delende cellen aantast. Bacteriën zijn echter ook snel delende cellen; die worden tijdens de therapie dus ook aangetast. We denken dat chemotherapie één van de prikkels is die zorgt voor een verstoord microbioom. Hierdoor kunnen patiënten nóg zieker worden. De therapie kan leiden tot ontstekingen en problemen geven met de stofwisseling. Effecten die je liever niet wilt hebben in een kankerpatiënt. Mijn onderzoek richt zich erop om het microbioom zó te bewerken dat de chemotherapie gunstiger uitpakt. We weten dat het microbioom makkelijk te beïnvloeden is, bijvoorbeeld met prebiotica (dat zijn de voedingsstoffen, de voeding voor de bacteriën), met probiotica (dat zijn goede bacteriën die je kunt innemen) en met poeptransplantatie1 . Als we zo relatief eenvoudig het microbioom kunnen beïnvloeden en daarbij de kwaliteit van leven van patiënten kunnen verbeteren, dan is het wel duidelijk dat we hier iets mee moeten.”

Hoe heb je onderzoek gedaan?

Ziemons: “Een deel van mijn onderzoek heb ik op de Brightlands-campus in Venlo uitgevoerd. Ze hebben daar een kunstmatig darmmodel staan. In dit in vitro-model2 lieten we bacteriën uit de ontlasting van onze patiënten ‘leven’ en testten we er chemotherapie op. Zo zagen we wat het effect van de chemo is op bepaalde bacteriën. Het model is een fysiek apparaat, een enorme kast met knoppen en slangetjes die de darmen simuleert. We hebben zoveel mogelijk de situatie van de echte patiënten nagebootst bijvoorbeeld bij het bepalen van de juiste concentratie van de chemo en de exacte toedienmomenten. Het grote voordeel van een model is dat we dit goed onder controle kunnen houden. Zo’n model eet niks en loopt niet rond. Dit onderzoek heeft ons de eerste inzichten gegeven over welke bacteriën voor ons interessant zijn. Naast het onderzoek met de ontlasting van echte patiënten werkten we in dit experiment ook met ontlasting van gezonde vrijwilligers. Daarnaast hebben we onder meer ook gebruik gemaakt van meerdere cohortstudies3 van kankerpatiënten om het microbioom van een grote groep patiënten te analyseren.”

“We zijn de hele dag met poep bezig, dat is groot deel van het werk. Daardoor krijg je er wel een heel andere relatie mee.”

Welke bijzondere momenten waren er tijdens je onderzoek?

Ziemons: “Ik heb de data-analyse van de experimenten helemaal zelf gedaan. Heel bijzonder vond ik het moment waarop ik het eerste figuur van de in vitro-experimenten zag, waarin ik kon zien dat de chemotherapie daadwerkelijk een effect heeft. Het was tot dan toe een hypothese geweest. Ik zei steeds: ‘het moet zo zijn!’ Het is geweldig als je het dan waarheid ziet worden in het microbioom van een echt mens. Op dat moment wist ik het zeker: hier moeten we mee verder. Wat ik ook steeds heel bijzonder blijf vinden zijn de patiënten die zich betrokken voelen bij ons onderzoek. Ik heb er veel bewondering voor dat ze terwijl ze ziek zijn en zelf niks hebben aan de deelname aan onze studies, ze zo enthousiast eraan mee willen doen.”

Het is ook bijzonder dat we zoveel kunnen leren uit ontlasting!

Ziemons: “Het is heel interessant hoeveel informatie over een patiënt we uit poep kunnen halen. De eerste keer dat we een sequencing  hadden voltooid vond ik ook een mooi moment. Er gaan veel stappen aan vooraf: een patiënt includeren in het onderzoek, die gaat vervolgens ontlasting verzamelen, de sample komt naar het lab, gaat in de vriezer, moet worden ontdooid, wordt opgedeeld in kleine porties, wordt voorbewerkt, het DNA wordt geïsoleerd en dan wordt het gesequenced. Dat is maanden werk en ineens zie je de resultaten, de samenstelling en de precieze namen van de bacteriën: het microbioomprofiel. Dan denk ik: ‘deze patiënten heb ik twee jaar geleden geïncludeerd en nu heb ik resultaat.’ Dat geeft voldoening. De hele dag met poep bezig zijn, is groot deel van mijn werk. Daardoor krijg je wel een heel andere relatie met poep. Ik heb daar een heel goede relatie mee… [lacht]. Mijn man vindt dat grappig want ook bij mijn jonge dochter wil ik tijdens het verschonen wel even kijken hoe de consistentie en kleur zijn.”

Wat is precies de wetenschappelijke basis om op termijn naar de kliniek te brengen?

Ziemons: “We weten nu dat er interacties zijn tussen chemotherapie en bacteriën. Dat was heel lang niet bekend. Dat heb ik niet alleen uitgezocht, ook dankzij collega-onderzoekers weten we meer over het microbioomprofiel en welke bacteriën reageren op de chemo. Sommige bacteriën zijn daar gevoelig voor en gaan minder groeien en andere vinden het helemaal prima en gaan juist heel hard groeien. Dat zijn de bacteriën die beter tegen slechte omstandigheden kunnen en dat zijn helaas ook de bacteriën die vaak ongunstige effecten hebben. De volgende stap is dat we door het toedienen van prebiotica kunnen voorkomen dat de gunstige bacteriën doodgaan. Door ze een beetje meer voeding te geven, zouden we dat kunnen voorkomen en daarmee de overgroei van de ongunstige bacteriën kunnen voorkomen. Als alle onderzoeken zijn afgerond kan de kliniek hiermee verder. Dat gaat nog even duren, maar ik hoop dat het over een aantal jaar standaard zorg wordt. Het is mogelijk.” 

1Poeptransplantatie is een medische procedure waarbij ontlasting van een gezonde donor wordt ingebracht in de darmen van een ontvanger.
2 In een in vitro-model kunnen experimenten worden uitgevoerd met cellen, weefsels, organen of micro-organismen die in gecontroleerde omgevingen buiten het organisme worden gekweekt.
3 Cohortstudies volgen een speciaal geselecteerde groep mensen gedurende langere tijd. 
4 Met sequencing wordt een proces bedoeld waarin naar stukjes DNA wordt gekeken om de aanwezigheid van bacteriën vast te stellen.

Lees ook

  • Afgelopen november hield Rory Koenen zijn oratie naar aanleiding van zijn benoeming tot hoogleraar in 2023 bij onderzoeksinstituut CARIM. De leerstoel die hij bekleed is “Biochemie van Vasculaire Ontsteking en Trombose” en het onderzoek van Rory laat zich het beste omschrijven als de zoektocht naar...

  • judith sluimer

    Frisse lucht

    Vasculair bioloog Judith Sluimer werd in 2020 benoemd tot hoogleraar cardiovascular pathophysiology. Afgelopen mei sprak ze haar oratie uit met de titel ‘A breathe of fresh air’. Hiermee doelde ze zowel op het belang van zuurstof voor het functioneren van het hart en bloedvaten als op de frisse...

  • Eigenlijk wilde Caroline Bouvier illustrator worden, maar ze werd uiteindelijk chemicus. Ze slaagde erin haar passies, kunst en scheikunde, te combineren in haar onderzoek - het creëren van moleculaire vingerafdrukken van 's werelds meest beroemde schilderijen, waaronder oude meesterwerken uit de...