Welke biomarkers zijn er om Alzheimer vast te stellen?

“We hebben de PET-scan, de ruggenprik en de bloedprik. De PET-scan is de gouden standaard. Daarop kun je de plaques zien. De ruggenprik is ook nauwkeurig. Bloedmarkers zijn iets minder nauwkeurig maar geven toch een beeld, namelijk dat mensen met een abnormale PET-scan een lagere concentratie amyloid in het bloed hebben. Voor hersenvocht geldt hetzelfde. Een lage concentratie amyloid in bloed of hersenvocht wil zeggen dat de amyloid in de plaques is gaan zitten. Over de werking van de biomarkers bestaat geen twijfel. Nu moet alleen nog worden bepaald: wanneer gebruik je ze? Bij wie en waarom?”.

In jouw oratie noemde je antilichamen als medicijn. Wat is het idee hierachter? 

“Het idee is dat antilichamen de plaques kunnen weghalen. Hoe meer je opruimt, hoe minder snel de patiënt achteruit gaat. Het lijkt er op dat we na 15 jaar onderzoek dicht bij een formule zijn waarmee het vrij zeker lijkt te lukken. Dat het principe werkt is in een aantal studies aangetoond met een PET-scan. Ik ben er heel enthousiast over. We zijn echter nog niet zo ver dat dit al toegankelijk is voor patiënten”.

"Mijn hypothese is dat de antilichamen werken maar dat de verschillende reacties op de behandeling ontstaan doordat Alzheimer niet één ziekte is."

Wat blijkt er uit de onderzoeken die jullie doen?

“Studies tonen aan dat de inzet van antilichamen effect heeft op het beloop van de ziekte: het cognitief functioneren gaat tot 40% minder snel achteruit. Dat is een reuzestap voorwaarts.

Het is wel goed om te bedenken dat deze onderzoeken alleen iets zeggen op groepsniveau. Als je voor elke individuele patiënt een grafiek zou maken zie je een grote spreiding. Er zijn mensen die gelijk blijven en anderen die juist heel snel reageren: er is dus sprake van heterogeniteit. Mijn huidige onderzoek concentreert zich dan ook op de subtypen van Alzheimer. In dit onderzoek² meten we 1100 eitwitten en kijken bij 400 patiënten welke clusters er ontstaan. Mijn hypothese is dat de antilichamen werken maar dat de verschillende reacties op de behandeling ontstaan doordat Alzheimer niet één ziekte is. We hebben nu vijf subtypen beschreven. Waarschijnlijk werkt deze antilichaamtherapie niet bij alle subtypen. Er is bijvoorbeeld een groep waarbij de immuunactivatie verhoogd is. Bij deze groep gaan de microglia³ helemaal om de plaques zitten en proberen die op te eten. Als je aan deze patiënten antilichamen geeft zal dat mogelijk een groter effect hebben dan bij een subtypes waarbij de plaques met rust worden gelaten. 

Ik denk dat we vaak te simpel over ziektes denken. Er wordt al jaren gesproken over ‘personalized medicine’. Terecht, want heterogeniteit is iets wat we bij alle ziektes tegenkomen. Met de nieuwe technieken op het gebied van eiwitanalyses gaat er een wereld open voor ontdekkingen op het vlak van heterogeniteit. Misschien vinden we nog meer subtypes. Maar het allerbelangrijkste is dat mensen er uiteindelijk beter van worden. Dat is wat mij drijft”. 

Het Alzheimer Centrum Limburg van Universiteit Maastricht houdt zich ook bezig met onderzoek naar de preventie van dementie. Hoe kijk je daarnaar?

“Doordat ik bezig ben met de eiwittenkant, kijk ik op een mechanistische manier naar de ziekte van Alzheimer. We zitten nu met die amyloidplaques en de behandeling met antilichamen bovenop het ziekteproces. Met concrete resultaten: haal je de plaques weg, dan gaan mensen minder snel achteruit. Vanuit mijn perspectief staan de leeftstijlinterventies wat verder weg van het ziekteproces.”

Maar er is wel een relatie tussen beter doorbloede hersenen en de aanwezigheid van amyloid?

“Die is er zeker. Het afvoeren van het amyloid gebeurt langs of in de bloedvaten. Een hypothese is dat doorbloeding van de hersenen bij het afvoeren van het amyloid een rol speelt. Als je naar de subtypen kijkt, is het een simpele gedachtegang: je maakt óf teveel amyloid óf het wordt niet goed afgevoerd. Bij dat laatste spelen de bloedvaten een rol. Beïnvloeding van leefstijl kan daarbij zeker een rol spelen omdat veel van die leefstijlaspecten effect hebben op de doorbloeding van de hersenen. 

Dementie is een complexe ziekte en de samenwerking tussen disciplines en perspectieven is cruciaal. ZonMw⁴heeft de afgelopen jaren flink geïnvesteerd in onderzoek naar dementie. In 5 consortia wordt het onderwerp van verschillende kanten benaderd. Ik zit in het MODEM-project, waarbij  onderzoek wordt gedaan naar de onderliggende ziektemechanismen: de basale kant. Collega’s van Alzheimer Centrum Limburg zitten in de thema’s aan de preventie en leefstijlkant, diagnostiek en young onset dementia.⁵ Het is van grote waarde dat we dit ook in Maastricht vanuit die verschillende kanten kunnen benaderen”.

Je houdt je bezig met Alzheimer, maar jouw onderzoek reikt ook naar andere hersenziekten en neurodegeneratieve aandoeningen.

“Alles wat we vroeger alleen klinisch konden onderzoeken kunnen we nu koppelen aan biomarkers. Wat we nu doen voor Alzheimer zal ook relevant zijn voor Parkinson, Lewy Body dementie⁶ en frontotemporale dementie maar ook andere neurologische ziekten. Er zijn veel overeenkomsten: zenuwcellen, microglia, bloedvaten en de processen in en om de cellen spelen bij alle hersenziekten een rol. Bij MS is er daarnaast bijvoorbeeld ook sprake van atrofie: het krimpen van de hersenen”.

Wat is de grootste waarde van jouw onderzoek?

“Het belangrijkste perspectief is dat er een behandeling komt voor Alzheimer en andere neurodegeneratieve ziekten. Wat draagt mijn onderzoek daar aan bij? Het antwoord is dat we duidelijk hebben laten zien dat er een heel lange periode zit tussen het krijgen van plaques en het krijgen van dementie. We hebben ook aangetoond dat de vorming van amyloid wel degelijk een belangrijke factor is en dat dit samenhangt met cognitieve achteruitgang. Het is niet iets onschuldigs. Nu zitten we volop in het onderzoek naar de subtypes van Alzheimer. Het is in de wetenschap vaak niet mogelijk om vooraf de waarde te laten zien. Het is nog theorie. Maar als we er achter komen waarom bepaalde mensen wel en andere niet reageren op bijvoorbeeld de behandeling met antilichamen: dan zal dit onderzoek onmiddellijk heel relevant zijn”. 

¹Biomarkers zijn meetbare stoffen die informatie geven over iemands gezondheidstoestand. De biomarker kan informatie geven over de kans of aanwezigheid van een ziekte of aandoening. Biomarkers kunnen voorkomen in bloed maar ook in andere lichaamsvloeistoffen als urine, speeksel of weefsel.

²Dit is onlangs gepubliceerd in Nature Aging (https://doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7)

³Microglia zijn cellen in de hersenen die ervoor zorgen dat de zenuwcellen hun werk kunnen doen, ons brein gezond houden en rommel opruimen. 

⁴Organization for innovation and research in healthcare that funds dementia research through the Largest Dutch pooling of resources in dementia research | ZonMw.

⁴Organisatie van innovatie en onderzoek in de gezondheidszorg die onderzoek naar dementie financiert via Grootste krachtenbundeling in dementieonderzoek | ZonMw

⁵Young onset dementia is een vorm van dementie die zich ontwikkelt bij personen jonger dan 65 jaar. 

⁶Lewy body dementie is een vorm van dementie die wordt gekenmerkt door de abnormale ophoping van eiwitten in de hersenen. Deze vorm van dementie vertoont symptomen die lijken op zowel de ziekte van Alzheimer als de ziekte van Parkinson.