Wetenschap aan de grens van het onbekende

Kasper Rouschop: “De onderzoeken die we doen zijn alle gerelateerd aan cellen met hypoxie (zuurstofgebrek) iets wat kenmerkend is voor tumoren. Tumorcellen kunnen goed omgaan met zuurstofgebrek. Een groot nadeel van cellen met hypoxie is echter dat ze niet goed reageren op behandeling; dat zien we bij radiotherapie, maar ook bij chemotherapie en immunotherapie. In ons onderzoek kijken we naar wat cellen doen om dat gebrek aan zuurstof te compenseren. Als we kunnen inbreken in die mechanismen, kunnen we er mogelijk voor zorgen dat deze cellen afsterven zodat we alleen de cellen overhouden die wel gevoelig zijn voor behandeling”.

“Tumorcellen kunnen goed overleven zonder zuurstof, maar door de snelle groei van tumoren, komen cellen te ver van een bloedvat af te liggen om voldoende zuurstof en voeding te krijgen. Als mechanisme om dit op te lossen, stimuleren cellen de aanleg van nieuwe bloedvaten. Een ander mechanisme is dat cellen de structuren die ze niet nodig hebben opeten (autofagie) door deze te vangen in kleine blaasjes. Hierdoor komen nieuwe bouwstoffen vrij die omgezet kunnen worden in energie. Dit proces willen we proberen te blokkeren. Daarvoor gebruiken we het antimalariamiddel chloroquine. Dit middel maakt het onmogelijk om een bepaalde fusie - die voor autofagie noodzakelijk is - uit te voeren. Als die fusie niet kan plaatsvinden, kan de inhoud niet worden afgebroken en kunnen de bouwstoffen niet vrijkomen. Dan is ons doel bereikt. We hebben dit onderzocht in een bakje cellen, daarna in muizen en vervolgens in een succesvolle fase 1 studie in patiënten. We zijn nu klaar om dit naar fase 2 te brengen om de effectiviteit te meten. We hopen er dan achter te komen wat dit echt betekent voor patiënten. In ons onderzoek richten we ons op glioblastomen, de meest agressieve vorm van hersentumoren. Patiënten met deze tumoren hebben een slechte prognose. We hopen dat we deze mensen langer kunnen laten leven met behoud van kwaliteit”. 

Kasper Rouschop: “Een ander onderzoek waar we mee bezig zijn, richt zich op de communicatie van hypoxische cellen. We zien dat in deze cellen blaasjes of vesikels worden gevormd die door de cel worden uitgescheiden. Die blaasjes gaan vervolgens tussen andere cellen door bewegen en komen in de bloedbaan terecht waardoor ze kunnen communiceren met cellen in de rest van het lichaam. Ze worden als het ware vooruitgestuurd om - voor de kanker gunstige - plekken in het lichaam voor te bereiden op de komst van kankercellen. Zo zorgen ze er voor dat tumoren kunnen overleven, groeien en dat kanker zich kan verspreiden, waardoor uitzaaiingen ontstaan. We proberen te begrijpen welke signalen er vanuit die blaasjes komen en hoe ze weten met welke cellen ze moeten communiceren”. 

“De blaasjes kunnen we aantonen in het bloed van kankerpatiënten – we zien ze niet in gezonde vrijwilligers. Als we die weghalen – dit hebben we onderzocht in muizen -  zien we dat er 85 tot 90% minder uitzaaiingen worden gevormd. We proberen ook te kijken hoe we de blaasjes kunnen blokkeren. Daarin hebben we, door hiervoor antilichamen te ontwikkelen, baanbrekende resultaten bereikt: bij toepassing hiervan in muizen met tumoren zien we de tumorgroei omlaag gaan. Het onderzoek met de blaasjes gaat breder dan alleen glioblastomen; deze blaasjes treffen we ook aan bij bijvoorbeeld darmkanker en borstkanker”. 

“Dan is er nog een derde onderzoekslijn. We hebben ontdekt dat er ook een groep tumoren is die autofagie helemaal niet kan activeren. En dat is heel goed, want patiënten die niet of nauwelijks therapieresistente cellen hebben, reageren juist ontzettend goed op therapie. Deze subgroep betreft tussen de 10 en 40 procent van alle tumoren. Dit subtype wordt nog niet in het hele veld erkend en herkend, maar vanuit onze groep strijden we ervoor dat men dit wel gaat doen, onder meer door te onderzoeken hoe die tumoren zich dan toch kunnen ontwikkelen. Er moet iets zijn dat het autofagie-mechanisme compenseert. Als we dit vinden kunnen we dat op termijn inzetten om de rest dood te maken”. 

“Daarvoor moeten we natuurlijk weten om welke tumoren het gaat: die moet je kunnen identificeren. Met prof. dr. Andre Dekker van Clinical Data Science, die hiervoor een Open Competition 2024 Grant heeft ontvangen, richten we ons hierop. Het is nu nog niet mogelijk om te zien of iemand cellen met autofagie heeft, dus krijgt iedereen dezelfde behandeling. Maar als je de autofagie en de hypoxische cellen niet hebt, word je misschien overbehandeld. Het zal voor de klinische praktijk en vooral voor de patiënt heel nuttig zijn als er geen onnodige behandelingen worden gedaan. Uiteindelijk willen we, over zeg 20 jaar, dat iedere patiënt een behandeling krijgt die toegespitst is op de tumor van die persoon”.

“Uiteindelijk is wat we hier doen gericht op de patiënt – maar vooral die van de toekomst. Daarom is de samenwerking met Maastro, en de korte lijnen met de artsen daar, voor ons als onderzoekers heel nuttig. Als we dankzij de antilichamen uitzaaiingen kunnen voorkomen, dan hebben we een heel grote impact. De werkelijke impact van veel van ons onderzoek weten we misschien pas over 10, 20 jaar maar ik ben ervan overtuigd dat we nu al impact hebben. Voor mij en alle medeonderzoekers geldt dat door de richtingen die we inslaan we tot een betere genezing van de patiënt komen. Natuurlijk is het heel bijzonder als je een van de eersten bent die ergens achter komt, zoals de cellen met zuurstofgebrek die autofagie gaan activeren. Dat geldt ook voor de blaasjes die door hypoxische cellen geproduceerd en uitgescheiden worden. We zijn de enigen die dat doen en waren ook de eersten die hebben aangetoond wat die blaasjes kunnen doen. Dat opent voor andere onderzoekers deuren die ze eerder niet hadden gezien. Ik ben ook trots dat we van het onderzoeken van een fundamenteel mechanisme in een bakje cellen tot in patiënten zijn gegaan om te kunnen vaststellen of het werkt. Maar er is nog meer dan genoeg te doen”. 

“Vroeger zei ik: ‘als de wetenschap niet lukt, dan word ik tuinman’. Ik heb nu best een grote tuin en vind het heerlijk om daarin dingen te doen. Ik vind het ook fijn om in huis van alles te doen. Het is heel belonend om een muur te schilderen: je schildert en het is klaar. Dat is een mooie tegenhanger van mijn onderzoek, dat in feite nooit klaar is. Bij elk klein stukje dat je oplost, komen direct tien nieuwe vragen. Maar onderzoek doen, en dan met name in teamverband, is geweldig. Dat teamwork vind ik echt leuk, net als het opleiden van jong talent tot zelfstandige onderzoekers. Welke kant we opgaan, gebeurt door de interactie met elkaar. Daarin is mijn stem net zo zwaar als die van ieder ander”.

¹Dit is het verschijnsel dat vesikels (kleine blaasjes) belangrijke functies uitvoeren binnenin de cel maar ook voor communicatie met andere cellen waarmee ze tumorgroei kunnen beïnvloeden.

Tekst: Eline Dekker
Foto: Henry Peters © Maastro

Vond je dit artikel interessant? Volg ons dan op Instagram en LinkedIn voor meer.